Mối lương duyên giữa Franco Baresi và Milan đến một cách vô cùng tình cờ, khi mà Internazionale bấy giờ đã lựa chọn người anh trai Giuseppe mà bỏ qua người em Franco vì lí do thể chất. Franco sau này đã gia nhập lò đào tạo trẻ của Rossoneri.

Ngày 23 tháng 4 năm 1978, Franco có trận ra sân đầu tiên tại Serie A trong chiến thắng 2-1 trước Verona. Cũng trong mùa giải này, ông có hai lần ra sân tại Coppa Italia. Ở mùa giải tiếp theo, Baresi có trận đấu đậu tiên tại đấu trường Châu Âu, đồng thời cùng Milan giành Scudetto đầu tiên trong sự nghiệp.

Khởi đầu suôn sẻ cùng tài năng dần được khẳng định, thế nhưng khó khăn sau đó ngay lập tức ập đến với ông và đội bóng.

Milan rơi vào thời kì đen tối đầu thập niên 80, khi họ hai lần phải xuống chơi ở Serie B; lần đầu vào năm 1980 khi dính dáng tới Scandal dàn xếp tỉ số và sau đó vào mùa giải 1981-82 khi chỉ vừa mới lên hạng. Là một phần của đội tuyển giành vị trí thứ tư tại Euro 1980 và lên đỉnh Thế giới tại Espana 82, Thế nhưng Baresi vẫn quyết định ở lại với nửa đỏ Milano. Bỏ ngoài tai những lời mời gọi từ Sampdoria và Inter, ngay mùa giải sau đó, ông giúp đội bóng quay trở lại với sân chơi cao nhất nước Ý,. Cũng trong năm 1982, sau sự ra đi của Aldo Maldera và Fulvio Collovati, Baresi trở thành đội trưởng của Câu lạc bộ ở tuổi 22. Ngoài danh hiệu Mitropa Cup và việc lọt vào Chung kết Coppa Italia mùa 1984-85, Milan bấy giờ vẫn chưa thể về lại với đúng vị thế của mình.

Thế nhưng, sự xuất hiện của Silvio Berlusconi cùng Huấn luyện viên Arrigo Sacchi đã thay đổi lịch sử. Milan dần ổn định và trở nên mạnh mẽ, bất chấp mối quan hệ không tốt của Franco Baresi với Huấn luyện viên trưởng.

Thành quả đầu tiên là chức vô địch Quốc nội 1987-88 khi đội bóng vượt qua Napoli của Diego Maradona, sự xuất sắc của Baresi giúp họ chỉ để lủng lưới 14 bàn cả mùa. Ngay trong mùa giải sau đó họ chinh phục Châu Âu bằng chiến thắng ấn tượng 4-0 trước đại diện Rumani Steaua Bucharest ở trận chung kết C1, trước khi Milan thâu tóm nốt danh hiệu Siêu cúp Italia bằng việc đánh bại Sampdoria. Franco Baresi về nhì trong cuộc đua tới danh hiệu Quả bóng vàng năm đó, chỉ đứng sau người đồng đội của ông ở Milan là Marco Van Basten.

Milan, từ bờ vực phá sản, đã rũ bùn đứng dậy thần kì, trở thành kẻ thống trị vượt ra ngoài nước Ý, với bộ ba người Hà Lan bay Marco Van Basten, Ruud Gullit, Frank Rijkaard; với hàng loạt những hảo thủ; và với Franco Baresi là trái tim của hàng phòng ngự. Mùa giải 1989-1990, lần lượt UEFA Super Cup, Intercontinetal Cup rồi danh hiệu C1 thứ 2 về với đội chủ sân San Siro, thế nhưng việc sảy chân trước Verona cũng như thất bại trong trận chung kết Coppa Italia với Juventus khiến họ trắng tay ở đấu trường quốc nội. Tình hình cũng không mấy khả quan ở mùa bóng tiếp theo khi lần đầu tiên kể từ 1987, Milan không có bất kì một danh hiệu nào. Mối quan hệ giữa Baresi và Arrigo Sacchi ngày càng tệ hơn, đến mức chính ông đã đánh tiếng với chủ tịch Berlusconi về việc sa thải Huấn luyện viên.

Fabio Capello, một đồng đội cũ của Baresi ở Milan, được lựa chọn để thay thế vị trí bỏ lại bởi Sacchi. Ngay lập tức, ông đưa Milan trở lại đỉnh cao bằng chức vô địch Serie A 1991-92. Như thoát khỏi áp lực từ người thuyền trưởng cũ, Baresi trở lại với phong độ đỉnh cao, đóng góp to lớn vào công cuộc chinh phạt của đội bóng, giúp Milan liên tiếp giành được những thắng lợi ở Serie A mùa  1992-1993, 1993-1994, 1995-1996 cũng như Siêu Cúp Italia 1992, 1993, 1994; đặc biệt hơn cả là chức vô địch UEFA Champions League 1993-1994 dẫu cho ông không ra sân trong trận chung kết gặp Barcelona.

Sự kết thúc của triều đại Capello, cũng đánh dấu cho những ngày cuối của Baresi tại thành Milan. Ngày 6 tháng 4 năm 1996, Franco Baresi có lần ra sân thứ 501 ở giải quốc nội, cân bằng với thành tích của huyền thoại Gianni Rivera. Vào ngày 19 tháng 1 năm 1997, ông chơi trận đấu thứ 700 trong sự nghiệp đồng thời tuyên bố lời giã từ đội bóng vào cuối mùa giải 1996-1997. Với Franco, rời Milan tương đương với giã từ sự nghiệp. Ngày 1 tháng 6 năm 1997, Ở tuổi 37, ông chơi trận đấu cuối cùng trong màu áo Rossoneri. Lần đầu tiên trong lịch sử bóng đá Italia, Milan đã treo vĩnh viễn chiếc áo số 6 của ông.

Ngày 28 tháng 10 năm 1997, Baresi chơi trận đấu chia tay trên sân San Siro, mái nhà của ông trong suốt 20 năm sự nghiệp. Chủ tịch Silvio Berlusconi hôm ấy đã trao cho ông một " Quả bóng vàng", "Lấp đầy khoảng trống cuối trong một bảng thành tích đầy danh hiệu".

Trong 20 mùa bóng ra sân dưới màu áo Milan, Baresi giành được 6 Serie A, 4 Siêu cúp Italia, 3 danh hiệu Champions League, 3 Siêu cúp Châu Âu và 2 Cúp Liên lục địa. Ông ghi được 31 bàn thắng, trong đó có 21 bàn trên chấm 11 mét; vua phá lưới của Coppa Italia 1989-90, chức vô địch duy nhất ông còn thiếu ở giải quốc nội.